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好消息!首個治療乳腺癌的PARP靶向葯上市!

美國食品和藥物管理局(FDA)日前批准,新葯Lynparza(olaparib,奧拉帕尼用於治療已發生擴散的乳腺癌

這是該葯首次獲批用於治療某種基因突變導致的乳腺癌。該藥物主要用於生殖細胞BRCA基因突變(gBRCAm)且人類表皮生長因子受體2(HER2)陰性的轉移性乳腺癌。


FDA同時批准了奧拉帕尼的伴隨診斷檢測——BRACAnalysis CDx,包括檢測乳腺癌患者血液樣本中的BRCA突變,用於篩選適合採用奧拉帕尼治療的患者。

乳腺癌是美國的常見癌症,據美國國家癌症研究所等機構預測,美國今年會有超過25萬女性被查出患有乳腺癌。醫學研究表明,大約20-25%的遺傳性乳腺癌患者和5-10%的任何類型的乳腺癌患者都有BRCA突變。乳腺癌也是女性排名第一的癌症。奧拉帕尼的獲批對於急需治療的患者來說非常重要。

什麼人適合用奧拉帕尼?

奧拉帕尼可用於治療已接受至少3種化療藥物治療的晚期卵巢癌患者,維持治療輸卵管癌、原發性腹膜癌等患者,目前又獲批用於治療BRCA基因突變(gBRCAm)且HER2陰性的轉移性乳腺癌。

藥物作用原理

奧拉帕尼是一款PARP(多聚ADP-核糖聚合酶)抑製劑,能夠阻斷DNA酶,使癌細胞內的DNA難以修復,從而導致細胞死亡,延緩或阻斷腫瘤發展。

BRCA突變

BRCA1及BRCA2(乳腺癌易感基因1/2)是位於17號及13號染色體的抑癌基因,其通過同源重組修復機理修復錯配基因保證DNA的穩定性,防止細胞變異。

BRCA基因發生功能缺失性突變即有害突變后可以導致DNA修復障礙從而誘發腫瘤的發生。對於非遺傳的卵巢乳腺腫瘤中,BRCA突變在ER陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌及漿液性卵巢癌中更為常見。

如圖,對於BRCA1或BRCA2基因突變的女性,其終身罹患上述兩種癌症的風險顯著增加,一生患乳腺癌的風險高達80%。而且攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的乳腺癌患者,往往發病年齡較早(40歲之前),其發病幾率是常人的幾十倍。

在相關腫瘤多發的家族中要注意排查是否屬於BRCA1/2突變引起的HBOC的情況。而對於攜帶BRCA1/2有害突變的高危女性一定要注意定期體檢排查腫瘤。

奧拉帕尼試驗數據

此次FDA批准奧拉帕尼用於攜帶BRAC突變、HER2陰性的轉移性乳腺癌,是基於該藥物的OlympiAD III期試驗數據。

OlympiAD是一項隨機、開放性、多中心的III期試驗,旨在評估奧拉帕尼片劑(300 mg,每日兩次)對照「醫生選擇」的化療方案(卡培他濱、長春瑞濱或艾瑞布林),治療HER2陰性轉移性乳腺癌伴有BRCA1或BRCA2突變患者的療效和安全性。

來自歐洲、亞洲、北美和南美19個國家的302位患者參與了試驗。他們中有約一半的患者(152人)為雌激素或/和孕激素受體陽性,另一半的患者(150人)為三陰性。有205位患者被分配至奧拉帕尼治療組。

這些患者在入組臨床試驗之前,均在新輔助治療、輔助治療或轉移治療環境中接受過蒽環類(除非存在禁忌)和紫杉類化療,且先前用於治療轉移性疾病的化療方案不超過兩項。激素受體陽性患者需要接受過至少一種內分泌藥物治療,或者被證明不適合接受內分泌藥物治療。先前採用內分泌藥物的治療方案不被視為先前使用過的化療方案。

試驗結果表明,與化療組相比,奧拉帕尼顯著延長了患者的無進展生存期(PFS),將疾病進展或死亡風險降低了42%(中位7.0 vs 4.2個月)。存在可測量病灶的167名患者服用奧利帕尼,客觀緩解率達到了52%,而化療組66位患者的客觀緩解率僅為23%。

此外,奧拉帕尼組患者的完全緩解率高達7.8%,而化療組僅為1.5%。

OlympiAD試驗的相關數據已在2017年6月的《新英格蘭醫學雜誌》上發表。

安全性和有效性

奧拉帕尼用於治療乳腺癌的安全性和有效性在包含302位HER2陰性、伴有生殖系BRCA突變的轉移性乳腺癌患者的隨機臨床試驗中得到證實。該試驗測量了治療后腫瘤無進展生存期(PFS)。服用奧拉帕尼組患者的中位PFS為7個月,而化療組患者的中位PFS為4.2個月。

奧拉帕尼常見的副作用包括低水平的紅細胞(貧血),低水平的某些白細胞(嗜中性粒細胞減少症,白細胞減少症),噁心,疲勞,嘔吐,感冒(鼻咽炎),呼吸道感染,流感,腹瀉,關節疼痛(關節痛/肌痛),異常味覺(味覺障礙),頭痛消化不良消化不良),食慾下降,便秘和炎症以及口腔潰瘍(口腔炎)。

嚴重副作用包括某些血液或骨髓癌(骨髓增生異常綜合征/急性骨髓性白血病)的發展和肺部炎症(肺炎)。 奧拉帕尼會對發育中的胎兒造成傷害;應該告知女性對胎兒的潛在風險,並採取有效的避孕措施。服用奧拉帕尼的女性不應該哺乳,因為這可能會對新生兒造成傷害。

奧拉帕尼獲批意義

藥物獲批表明,通過查找癌症背後的基因學因素來開發藥物,可以超出癌症種類界限產生療效。同時意味著奧拉帕尼是精準腫瘤新葯開發的典型。

目前全球共有3個PARP抑製劑獲批上市,但除了奧拉帕尼外,另外2個目前都局限在卵巢癌的適應症上。奧拉帕尼是首個用於乳腺癌治療的PARP抑製劑。

上市情況

2017年12月1日,奧拉帕尼在遞交的上市申請正式獲得CDE承辦受理。

國家食品藥品監督管理總局藥品有關信息顯示,奧拉帕尼治療BRCA突變的晚期卵巢癌及晚期轉移性乳腺癌III期臨床試驗也正在進行。奧拉帕尼上市申請的承辦受理僅是開始,具體上市時間仍不確定。

目前,國內企業開發的PARP抑製劑還都處於I期臨床階段,全球獲批的3種PARP均未在國內上市。

轉自:厚朴方舟

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