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文章摘要： 2018年10月5日/醫麥客 eMedClub/–CAR-T 細胞療法在血液腫瘤治療中取得的空前成功激勵著科研人員把這一技術擴充套件應用到實體瘤上，越來越多的針對實體瘤抗原的CAR-T 細胞療法臨床試驗相繼開展：靶向神經節苷脂GD2治療神經母細胞瘤，靶向間皮素治
農曆八月二十六
醫麥客：破曉已現，靜待時光
CAR-T發展史
2018年10月5日/醫麥客 eMedClub/–CAR-T 細胞療法在血液腫瘤治療中取得的空前成功激勵著科研人員把這一技術擴充套件應用到實體瘤上，越來越多的針對實體瘤抗原的CAR-T 細胞療法臨床試驗相繼開展：靶向神經節苷脂GD2治療神經母細胞瘤，靶向間皮素治療胰腺癌以及靶向癌胚抗原(CEA)治療結直腸腺癌等。
血液腫瘤和實體瘤：已完成和正在進行的CAR-T臨床試驗(圖片來源 Oncotarget)
然而，大多臨床試驗的初步結果卻不盡如人意，有效性遠遠低於CAR-T治療血液腫瘤，且常伴隨毒性。儘管如此，眾多的科研工作者對於CAR-T在實體瘤方面的嘗試卻從未停止，他們長期致力於CAR-T的改造和優化，以期將更多的適應症納入到這一突破性技術的治療範圍中。
臨床前研究階段
1
2018年8月13日，由Eureka Therapeutics (優瑞科公司)和MSK共同合作的一項關於新型CAR設計的研究發表在Nature子刊《Nature Biotechnology》上。
分泌PD-1單鏈抗體的裝甲CAR-T細胞(圖片來源 nature)
論文中表明：新設計的CAR-T細胞能夠分泌一種迷你版本的檢查點阻斷抗體(ScFvs are smaller)，該抗體類似於PD-1抗體藥物Opdivo和Keytruda，能夠結合一種被稱為PD-1的蛋白質。基於此，MSK聯合優瑞科團隊製作了兩個版本的「裝甲CAR」。其中一個以CD19為靶點，CD19 在大多數B細胞血液腫瘤表面表達；另外一個是以MUC16為靶點，其在一些卵巢癌和胰腺癌中表達。
小鼠實體瘤模型顯示，「裝甲CAR」在體內的持續時間均比標準CAR更長。同時，還產生了更好的治療結果，相比較於傳統CAR，小鼠的壽命獲得了顯著延長。更重要的是，因為檢查點藥物直接釋放到腫瘤中，啟用附近的T細胞，從而創造了一個有利的旁觀者效應。換句話說，就是CAR- T細胞能夠獲得其他T細胞的幫助以對抗腫瘤。
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2
2018年9月，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、上海市腫瘤研究所癌基因及相關基因國家重點實驗室的李宗海/蔣華課題組與科濟生物醫藥團隊合作在腫瘤領域國際著名學術期刊Cancer Immunol Res線上發表了題為《Selective Targeting of Glioblastoma with EGFRvIII/EGFR Bi-targeted Chimeric Antigen Receptor T Cell》的研究論文。
EGFR/EGFRvIII雙靶點CAR-T細胞的構建
在該項研究工作中，該團隊開發了一個人源化抗體M27，可以同時識別腫瘤細胞中的EGFR和EGFRvIII，但不識別正常組織中的EGFR，這樣既做到一箭雙鵰，而且可以避免在靶脫瘤的毒副反應。體外試驗表明，該CAR-T細胞對於EGFR或EGFRvIII高表達的腫瘤細胞可以有效殺傷，但對高表達EGFR的正常細胞如角質上皮細胞沒有明顯殺傷。
而進一步的動物實驗表明，利用該單鏈抗體構建的CAR-T細胞可以有效清除顱內的EGFRvIII以及EGFR陽性膠母細胞瘤。這些研究結果表明該EGFR/EGFRvIII雙靶點的CAR-T細胞有望成為膠母細胞瘤新的治療手段。
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3
2018年8月18日，來自悉尼新南威爾士大學(UNSW)和加利福尼亞生物醫學研究所(CALIBR)的研究團隊帶來了一項最新科研進展：新型CAR-T細胞注射到胰腺癌小鼠體內後，能夠找到並識別所有的癌細胞，通過表面標記物粘附上它們，隨後破壞癌細胞。
可切換的CAR-T細胞 + 針對HER2的開關控制(圖片來源 Gut)
治療效果非常顯著，所有小鼠的癌細胞完全消失，包括已經擴散到肝臟和肺部的癌細胞，這項具有里程碑意義的研究發表在胃腸肝病學行業的頂級學術期刊Gut上。
這款CAR-T療法將癌症靶標識別和隨後的癌細胞殺傷分成了兩個獨立的過程。而且還首次引入了一項新技術，使CAR-T細胞的活性由腫瘤抗原特異性重組基於Fab的「開關」的劑量控制，可提供完全可控的免疫反應，以克服臨床轉化上的安全障礙。
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2018年6月，來自貝勒醫學院的細胞和基因治療中心的研究團隊發表在《Cancer Discovery》期刊上的一項研究表明：其開發的靶向三種抗原(PSCA、TGF和IL4)的新型CAR(即SmarT-細胞)。在臨床前研究的測試中，表現出了增強的抗腫瘤活性和選擇性，而且沒有副作用。
PSCA、TGF和IL4在胰腺腫瘤部位過表達，經設計對胰腺腫瘤的獨特特徵應答的SmarT-細胞的圖示(圖片來源 cancerdiscovery)
研究負責人表示，這項研究證明了重程式設計T細胞識別多個腫瘤表達的標記而非單個抗原標記物的可行性，從而使其修飾的細胞特異性靶向惡性組織，利用先進的基因工程方法，其團隊設計的合成受體增強了細胞輸注的有效性和安全性，這是CAR T細胞治療成功的關鍵因素
貝勒醫學院公佈三靶點CAR-T治療「癌中之王」最新結果，實體瘤CAR-T研究值得借鑑丨醫麥黑科技
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2018年3月，發表在頂級學術期刊《Nature Biotechnology》上的一項重磅研究表明：
左圖表示正常的表達CAR的質粒，右圖表示CAR、IL-7、CCL19共表達質粒(圖片來源 nature)
日本科學家Koji Tamada(玉田耕治)教授領導的研究團隊通過將IL-7以及CCL19基因轉入CAR-T細胞製備出了能夠有效殺傷腫瘤的「超級CAR-T細胞(7×19 CAR-T)」。
相比較於常規的CAR-T細胞療法，新一代CAR-T的抗腫瘤效果提高了至少4倍，能夠讓荷瘤小鼠幾乎100%生存。另外，在消除實體瘤100天之後，再次接種癌細胞，也無法形成腫瘤。
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臨床試驗階段
1
2018年9月，在美國波士頓舉行的CAR-TCR 峰會上，科濟生物公佈了其在研CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床資料。
接受治療的12名患者中，8名患者經歷了不同程度腫瘤消退。特別是在一個經過改良的治療亞組中，按照 RECIST 1.1 標準，6名患者有5名達到客觀緩解(其中1名待確認客觀緩解)，另外1名達到完全緩解。
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2
2018年9月，在美國波士頓舉行的CAR-TCR 峰會上，優瑞科生物技術公司釋出了針對甲胎蛋白陽性晚期肝細胞肝癌(一種最普遍的肝癌)患者的
ET140202 ARTEMIS
TMT細胞免疫療法的臨床研究的初步安全性和療效資料。
這一首次用於人體的驗證性臨床研究在中國西安交通大學第一附屬醫院開展。初步研究結果表明ET140202 T細胞免疫療法沒有觀察到任何細胞因子釋放綜合症(CRS)以及藥物相關的神經毒性，顯示了良好的安全性。已經接受治療的六位受試者中，有三位達到腫瘤消退。其中一名通過靜脈輸注用藥的晚期患者治療後觀察到腫瘤完全消退。
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3
2018年9月，Cell Medica宣佈全球首例兒童神經母細胞瘤患者已經成功接受了該公司在研的自體CAR-NKT療法CMD-501，同時這也是工程化NKT細胞療法第一次應用於人體。
CMD-501(GD2-CAR NKT)：通過對患者自身的NKT細胞(一種特殊型別的先天淋巴細胞，共享T細胞和NK細胞的特性)進行基因工程改造，使其靶向GD2(一種幾乎在所有神經母細胞瘤細胞表面均有表達的分子)，結合基因工程嵌合抗原受體(CARs)和IL-15細胞因子的分泌，在免疫抑制腫瘤微環境下維持治療細胞的活性。
臨床前研究中已經顯示，這種工程化設計可以增加CAR-NKT細胞的永續性並改善它們在免疫抑制性腫瘤微環境中的有效性。
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4
2018年8月，針對復發或難治性非中樞神經系統表達EGFR蛋白的兒童和年輕人實體瘤患者，西雅圖兒童醫院宣佈開啟了一項創新CAR-T臨床試驗(NCT03618381)，代號為「STRIvE-01」。
在這項試驗中，CAR-T細胞將靶向在大多數兒童肉瘤、腎癌和神經母細胞瘤中表達的EGFR蛋白。爲了讓CAR-T細胞順利進入腫瘤微環境，同時確保其能夠在那裏維持活性、正常擴增且長期存活。研究人員使用EGFR806抗體對CAR- T細胞進行武裝，希望有選擇地發現並摧毀表達EGFR的實體腫瘤細胞，並限制其對正常組織的毒性。
STRIvE-01試驗包括兩個序貫治療組：其中第一個治療組將接受EGFR806 CAR-T細胞療法，以評估這種療法的毒性並確定最大耐受劑量。第一個治療組結束後，參加第二治療組的患者會接受同時靶向EGFR和CD19的CAR-T細胞療法。其中CD19是在B淋巴細胞表面表達的蛋白。
研究人員這樣設計，正是希望CD19靶點能夠讓CAR-T細胞不斷與血液中的B淋巴細胞相互作用，以促進靶向EGFR的CAR-T細胞的擴增和持續性。
5
2018年5月，在芝加哥舉辦的第21屆美國基因與細胞治療年會(ASGCT)上，來自MSKCC的Prasad Adusumilli博士介紹了CAR-T(靶向間皮素MSLN)治療間皮瘤的I期臨床試驗的早期結果，這種難以治療的癌症通常會影響肺周圍的胸膜組織。
研究人員使用第二代CD28共刺激MSLN CAR和Icaspase-9安全基因(IcasM28z)，啟動了I期臨床試驗(NCT02414269)，以確定其治療安全性以及胸腔內給予CAR-T細胞的最大耐受劑量。
臨床結果顯示：12例MPD(惡性胸膜疾病)患者(包括10例 MPM，1例肺癌，1例乳腺癌)，其中一名在CAR-T細胞輸注後6周成功接受了根治性手術切除。6名患者(第1至31周)的外周血中檢測到了CAR-T細胞。T細胞持續存在與血清SMRP水平下降(與治療前> 50％相比)以及成像研究(5例患者)腫瘤消退的證據。
7名患者接受了抗PD-1檢查點抑制劑治療(Keytruda)，治療方案結束後，患者沒有經歷毒性反應。其中一名MPM患者的PET掃描顯示完全緩解，該患者在CAR -T細胞輸注後8個月保持臨床上的良好狀態，在31周時具有外周血和組織中CAR-T細胞持續存在的證據。
6
2018年1月，上海普珩生物技術有限公司宣佈，用於治療轉移性腎細胞癌的兩個新型腫瘤酸性微環境啟用CAR-T產品臨床試驗資訊正式公佈在clinicaltrials.gov上(NCT03393936)。
該項題為「CCT301 CAR-T治療成人復發或難治性IV期轉移性腎細胞癌的安全性和有效性」的臨床試驗是基於腫瘤酸性微環境啟用技術平臺開發的產品全球開展的首個人體臨床試驗，目前該臨床試驗已經在上海中山醫院及中山醫院南院——上海公共衛生臨床中心開始臨床招募和入組工作。
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綜上所述，我們相信，隨著研究人員對腫瘤微環境以及其他影響CAR-T抗腫瘤作用的因素的研究越來越透徹，新型細胞療法在實體瘤治療領域一定會得到長足發展。而更好地瞭解CAR-T細胞持續的重要性也是未來研究的一個重點。畢竟，治療的目的是為惡性腫瘤患者提供持久的、理想的永久性緩解。
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