治癒肺癌新希望：靶向藥物之EGFR TKIs及ALK TKIs—抗癌管家

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抗癌管家提示：肺癌是死亡率和發病率均排名第一的惡性腫瘤疾病，根據國家癌症中心2015年的統計數據，每年新發肺癌病例約為70萬。據商業情報供應商 GBI Research稱，全球非小細胞肺癌治療市場規模將從2014年的69億美元增長到 2021年的109億美元。而抗肺癌藥物市場規模早已超過200億元。抗癌管家是專門幫助廣大癌症患者提供前言抗癌資訊的互助平台，現已開通患者交流群，歡迎大家搜索抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。祝願每個患者和家屬都健康平安。

肺癌主要分為非小細胞癌和小細胞癌兩大類型，其中，非小細胞癌（NSCLC）佔85%以上。隨著分子生物學的發展，多種基因突變與表達異常等分子機制被證實與NSCLC的發病、耐葯相關。目前，多種分子靶向治療藥物已投入臨床使用或正在進行臨床試驗。狹義上講，肺癌的靶向治療就是在細胞分子水平上，針對這些驅動基因開發靶向藥物，定點抑制致癌分子，滅殺腫瘤細胞。近十年來，分子靶向治療在具有驅動基因的晚期非小細胞肺癌患者中取得顯著療效，其中，最具代表性的是針對錶皮生長因子受體（EGFR）和ALK基因重排的靶向治療。本文將主要探討國內外已上市及在研的靶向EGFR基因突變、ALK基因重排的分子靶向葯情況，歡迎指正。作者微信ID：Derek_Quan_Fu

《非小細胞肺癌靶向藥物之EGFR TKIs及ALK TKIs 》

一、行業概述

1、 NSCLC分子靶向治療靶點

2、主要酪氨酸激酶抑製劑靶點（1） EGFR突變（2） ALK重排3、其他潛在的靶點（1） ROS1融合突變（2） KRAS突變（3） PIK3CA/AKT/mTOR通路突變（4） BRAF突變（5） HER2突變（6） NTRK1和NRG1重排二、 EGFR-TKIs藥物

1、第一代EGFR-TKIs

2、第二代EGFR-TKI

3、第三代EGFR-TKIs

（1）國外情況

（2）國內情況

4、 EGFR-TKIs治療NSCLC腦膜轉移

三、 ALK-TKIs藥物

1、 ALK靶點情況

2、現有藥物

（1）藥物詳細介紹

（2）臨床設計及數據

（3）耐葯突變

（4）藥物數據對比

四、小結

一、行業概述1、 NSCLC靶向治療靶點

2016年，Oncotarget雜誌發表的關於1770位非小細胞肺癌患者大規模基因檢測結果顯示約69%的NSCLC患者攜帶驅動基因突變。其中約58%的NSCLC患者可接受已上市藥物的靶向治療並從中獲益。

非小細胞肺癌靶點分佈

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資料來源：Oncotarget.2016 Jul 5;7(27):41691-41702

肺腺癌（ lung adenocarcinoma ）是肺癌的一種，屬於非小細胞癌，佔NSCLC的50%以上。下圖統計了肺腺癌相關的異常基因及其在肺腺癌中的發生率。目前靶向EGFR和ALK基因的分子靶向藥物可以治療約25%肺腺癌患者，仍有大量肺腺癌患者攜帶的基因突變無法通過分子靶向藥物治療，包括KRAS突變以及未知突變。

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資料來源：Chest. 2014 Dec;146(6):1649-1657

2、酪氨酸激酶抑製劑靶點

最早被FDA批准的治療肺腺癌的靶向藥物靶點為EGFR的酪氨酸激酶區突變者與ALK重排者。兩種藥物通常被稱為酪氨酸激酶抑製劑（以下簡稱TKI）。其靶點情況具體如下：

（1） EGFR突變

EGFR 突變是 NSCLC 最常見的驅動基因，大約20%的肺腺癌患者發生EGFR突變，約10%的高加索NSCLC患者和30-40%的東亞NSCLC患者存在EGFR突變，EGFR突變在不吸煙肺腺癌患者中發生率較高。多數突變發生在EGFR激酶區的18-21號外顯子（表1）。

表1 EGFR的主要突變情況

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最常見的兩種EGFR突變為19號外顯子缺失（編碼E746-A750的15個鹼基對缺失）和21號外顯子的突變L858R，在TKI敏感的腺癌中，占約90%。其它對TKI敏感的突變有21號外顯子L816Q，18號外顯子G719X。20號外顯子T790M突變與TKI原發、繼發耐葯有關，此外，TKI原發耐葯與KRAS突變和ALK基因重排相關，繼發耐葯與組織學轉化（NSCLC轉化為SCLC、EMT）有關。另一個耐葯機制是MET擴增，通過ERBB3信號導致了PIK3CA/AKT 通路激活，出現在大約1%-2%的肺腺癌患者中，為5% -20%的TKI耐葯負責。腫瘤中的其它基因相互作用，比如EGFR信號通路的下游基因的突變，HER2擴增，也導致TKI耐葯。

（2） ALK重排

EML4-ALK融合基因發生於接近5%的肺腺癌患者中，導致被EML4編碼的蛋白的N端和被ALK編碼的受體酪氨酸激酶的跨膜信號部分融合。ALK的激活導致細胞增殖、存活、遷移和細胞骨架重組的改變。EML4-ALK融合的患者有一些特殊的臨床和病理特點，比如年齡較年輕，從不吸煙，進展期，低分化，固體和篩型組織，帶有粘液和印戒細胞樣特點等。

3、其他潛在的靶點

（1） ROS1融合突變

在約 1%~2% 的 NSCLC 中可檢測到 ROS1 重排，導致了通路的連續激活。ROS1 是胰島素受體家族的一種受體酪氨酸激酶。重排通常表現為CD74和SLC 34A2 ，這個重排在腺癌中的發生率為1%，克唑替尼被認為在攜帶ROS-1融合基因的腫瘤中具有活性。ALK和ROS1的激酶活性區域有70%的相似性，因此ALK的抑製劑很多是可以用於ROS1的治療的。

（2） KRAS突變

KRAS 突變存在於15%~20%的NSCLC，存在於大約25%的肺腺癌中。KRAS 是RAS GTP酶家族的成員之一，可以通過Ras/Raf信號通路促進細胞的生長分化。該突變與吸煙史有明顯的相關性。突變的KRAS與GTP的高親和性限制了直接抑制KRAS的藥物的研發和應用，暫時沒有特異性的治療藥物。

（3） PIK3CA/AKT/mTOR通路突變

該通路突變包括PIK3CA、AKT、PTEN突變，這些突變出現在腺癌和鱗癌中，PIK3CA突變是致癌的，在這個群組中最常見，並可與腺癌的其它突變共存。PIK3CA/AKT/mTOR通路突變增加了mTOR抑製劑依維莫司的敏感性。然而，早期臨床試驗顯示靶向這個通路的藥物僅有部分反應。

（4） BRAF突變

BRAF屬於MAPK 信號通路的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶家族，約1%~3%的 NSCLC存在BRAF突變。在肺癌中，研究者檢測到了BRAF 的多種突變位點，如 V600E（50%）、G469A（40%）、D594G（11%）。

（5） HER2突變

約 2%~4% 的NSCLC患者存在HER2突變，多數患者具有不吸煙腺癌的臨床特徵，最常見的突變類型是發生於20外顯子的插入突變A775_G776ins YVMA，而在EGFR/KRAS/ALK均陰性的NSCLC穿刺標本中，HER2突變的發生率為6%。

（6） NTRK1和NRG1重排

近來，兩個新的改變被發現：NTRK1和NRG1重排。NTRK1是編碼高親和性神經生長因子（TRKA蛋白）的基因。研究發現，NTRK1融合基因存在於3%的沒有其它突變的腺癌患者中，而NRG1重排似乎主要存在於侵襲性腺癌。兩個突變可能成為特異性的藥物靶點。

在所有NSCLC分子靶向治療靶點中，EGFR和ALK變異仍然是主要的兩個類型，本文主要針對EGFR-TKIs和ALK-TKIs進行詳細分析。

二、EGFR-TKIs藥物

EGFR是HER/ErbB家族重要成員，它廣泛分佈於人體各類組織的細胞膜上，其結構分為胞外區、跨膜區及胞內區。

EGFR受體家族激活機制

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資料來源：The Oncologist August 15, 2002 vol. 7

當EGFR受體受到相應配體的作用后，可誘導受體形成同型或者異型二聚體，引起胞外結構發生構象變化，進而激活胞內區酪氨酸激酶，使其殘基磷酸化，進一步激活下游信號通路，如MARK通路及PI3K通路等，最終導致腫瘤發生一系列生物學行為，如腫瘤的發生髮展、增殖、侵襲及轉移等。

EGFR酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一種小分子EGFR抑製劑，它們通過內源性配體競爭性結合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，進而阻斷EGFR信號通路，最終產生抑制腫瘤細胞的增殖、轉移並促進腫瘤細胞發生凋亡等一系列生物學效應。

EGFR激酶區活化突變是EGFR-TKI的最重要的療效預測因子，EGFR突變主要發生在18~21號外顯子，其中19號外顯子的缺失突變和21號外顯子的L858R點突變是最常見的EGFR突變亞型，占所有突變類型的90%，稱為EGFR基因的敏感突變。

第一個上市的EGFR-TKI是吉非替尼。一項比較吉非替尼和含鉑雙藥方案在肺腺癌中療效的Ⅲ期臨床隨機對照臨床試驗叫做IPASS研究，該研究開啟了EGFR-TKI的肺癌精準醫學時代，堪稱肺癌靶向治療的里程碑。自那以來，EGFR-TKI發展到了三代（表2）。

表2 第一、二、三代EGFR-TKIs藥物

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1、第一代EGFR-TKIs

IPASS研究首次證明EGFR突變狀態是肺癌患者對吉非替尼療效的強預測因子，奠定了肺癌分子靶向治療的基石。

隨後，多項大型Ⅲ期隨機對照臨床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相繼證實，存在EGFR突變的肺癌患者接受EGFR-TKIs療效顯著優於傳統化療，一線治療的中位PFS可達9~13個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為60%~85%，且不良反應及生活質量要顯著優於化療（表3）。

因此，一代EGFR-TKI已成為伴EGFR基因敏感突變陽性晚期非小細胞肺癌的標準一線治療。

表3 一代EGFR-TKI治療EGFR突變陽性患者的經典臨床研究

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目前，國內的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼於2005年上市，隨即厄洛替尼、埃克替尼分別於2007年、2011年在上市。

總而言之，一代EGFR-TKI冶療初期的EGFR基因突變陽性患者，ORR及PFS均顯著優於標準化療。而關於一代EGFR-TKI的研究均提示，三種靶向藥物的療效相似，但吉非替尼皮疹的發生率較低。

2、第二代EGFR-TKI

阿法替尼是第二代的靶向治療藥物，是針對ErbB家族的不可逆性阻滯劑，其可以選擇且有效地阻滯ErbB家族受體（如EGFR，HER2，HER4）的信號傳導以及ErbB的磷酸轉移。與可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑製劑（如吉非替尼和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI能與ErbB受體網路形成共價結合，不可逆的、完全中斷信號傳導，從而帶來持續且廣譜的抗有絲分裂活性。

雖然在一代EGFR-TKI中，EGFR基因突變陽性患者可從中獲得約10個月的中位緩解時間，但其獲得性耐葯問題仍有待解決，其最重要的分子機制是發生在EGFR基因20號外顯子發生T790M二次突變。

而阿法替尼與ErbB家族受體不可逆結合的特性理論上會在一定程度上克服由T790M突變導致的獲得性耐葯。除了阿法替尼外，達克替尼（Dacomitinib）也是第二代EGFR-TKI中的另一代表性藥物。第二代EGFR-TKI再次驗證了EGFR-TKI相比標準化療的優勢，同時細化了EGFR基因突變不同類型間的療效差異，藥物療效似乎比一代藥物更優。雖然在體外對突變患者有活性，但臨床未能克服突變產生耐藥性，毒副反應更加令人堪憂，因此，第二代的靶向葯臨床運用並不廣泛。

3、第三代EGFR-TKIs

儘管一代、二代分子靶向藥物都獲得顯著延長的中位緩解時間，但絕大部分患者最終會產生耐葯，其中出現T790M二次突變佔了所有耐葯機制的50%~60%。第三代EGFR-TKI是一種高度選擇性、有效對抗EGFR-TKI獲得性T790M耐葯的新一代靶向治療藥物， AZD9291（Osimertinib）、HM6171（Olmutinib）等三代靶向藥物橫空出世，為克服TKI獲得性耐葯開啟了全新的篇章。目前，除已經上市的兩款三代EGFR-TKI藥物外，國內外有大量三代葯正處於開發之中。

（1）國外情況

AZD9291於2015年11月中旬獲美國FDA的加速批准用於T790M突變陽性轉移性NSCLC的治療，隨後歐盟也加速批准了此項適應證，這些進展主要是基於2個Ⅱ期研究（AURA拓展研究及AURA2研究）以及AURAⅠ期拓展研究的積極數據。同樣，AZD9291—線治療EGFR突變陽性NSCLC顯示出令人鼓舞的臨床活性和良好的安全性。從目前的臨床研究數據看來，三代靶向藥物對一代TKI進展且伴T790M突變陽性患者的療效顯著，其中AZD9291是目前唯一獲FDA批准上市的三代藥物（表4）。

表4 國外第三代EGFR抑製劑研發情況

藥品名稱：Osimertinib (奧希替尼，AZD9291)

公司：阿斯利康
簡介：口服突變選擇性不可逆EGFR抑製劑，對EGFR-TKI敏感型及T790耐葯突變有效，獲批治療EGFR T790突變陽性非小細胞肺癌。
階段：2015年11月和2016年2月分別獲得FDA和EMA上市批准。2016年3月日本批准，2017年獲CFDA批准。
代表試驗：AURA系列試驗
實驗數據：有效性：AURA3 III期研究數據顯示，Tagrisso （osimertinib，AZD9291）作為二線療法相比含鉑類藥物的二聯標準化療可使無進展生存期顯著延長5.7個月（10.1 vs 4.4個月）。AURA3研究中，基線時有34%的患者發生中樞神經系統轉移。對於這部分患者，Tagrisso治療組的PFS相比含鉑類藥物的二聯標準化療也有顯著改善（8.5 vs 4.2個月）。安全性：AURA3研究結果與之前的研究數據一致。Tagrisso 治療組3級以上的藥物治療相關不良事件發生率為6%（n=16），鉑類藥物化療組為34%（n=46）。Tagrisso組其他常見藥物相關不良反應包括腹瀉（29%），皮疹（28%）；化療組其他常見不良反應包括噁心（47%）和食欲不振（32%）。

藥品名稱：Olmutinib (奧莫替尼)

公司：韓美、BI、再鼎醫藥
簡介：Olmutinib於2016年5月獲韓國MFDS批准上市，最初由韓美製葯研發，2015年7月授權給勃林格殷格翰除韓國、和香港以外地區的全球研發和商業化權利，2015年11月再鼎醫藥獲得地區（包括香港和澳門）的研發、生產及商業化權利。奧莫替尼用於治療晚期或轉移性T790M突變陽性非小細胞肺癌。
階段：在韓國上市、再鼎2016年5月提交CFDA臨床申請，BI已經放棄研發。
代表試驗：HM-EMSI-101試驗
實驗數據：有效性：I/II期試驗中，ORR達62%，疾病控制率為91%。不良反應：10%以上患者出現的藥物相關不良反應包括脫皮、噁心、腹瀉、皮疹、納差、瘙癢、頭痛等；多數不良反應為1/2度，容易控制或停葯后緩解。2016年10月韓國2名患者死亡。

藥品名稱：Rociletinib Hydrobromide

公司：Celgene,Clovis
簡介：是由Avila公司原研的小分子化合物，其中Avila於2011年被新基收購。該葯由新基和Clovis共同開發。口服靶向結合于敏感型EGFR基因突變以及T790M突變
階段：2015年7月FDA否決上市申請。Clovis撤回歐盟上市申請。2016Q1放棄研發。
代表試驗：TIGER系列試驗
實驗數據：有效性：ORR為30%，低於開始公布的60%。劑量從500毫克提高到625毫克缺乏PK研究支持。不良反應：噁心（34%），腹瀉（23%）、糖耐量異常/高血糖症（52%），嘔吐（17%），肌肉酸痛（11%），QTc間期延長（15%）。

藥品名稱：Nazartinib EGF816

公司：諾華
簡介：Nazartinib是諾華公司研發的第三代小分子口服EGFR不可逆抑製劑，目前處於2期臨床試驗中。類似於AZD9291，Nazartinib也是氨基嘧啶結構，共價結合於EGFR催化域ATP結合位點邊緣的C797，對T790M突變有很強抑制活性。
階段：臨床II期
代表試驗：NCT02108964
實驗數據：有效性：臨床I期中，入組了132名T790M陽性NSCLC患者（排除有進展的腦轉移），ORR44%，疾病控制率91%，中位PFS9.2月。不良反應：腹瀉（40%）、皮疹（39%）、皮膚瘙癢（32%）、皮膚乾燥（23%）、口腔炎（23%）、疲勞（21%）；估計最大耐受劑量小於225mg每天。

藥品名稱：Naquotinib（ASP8273）

簡介：Naquotinib是安斯泰來原研的治療EGFR突變的非小細胞肺癌的藥物。在日本開展的幾起臨床試驗結果顯示，Naquotinib能有效控制腫瘤縮小，且副作用較小
階段：臨床III期終止
代表試驗：SOLAR試驗
實驗數據：有效性：I期中，所有劑量ORR46.9%，中位PFS9.7月。安全性：副作用比AZD9291低。2017年5月，Astellas 宣布終止公司 EGFR T790M 抑製劑 ASP8273 的 III 期 SOLAR 試驗，試驗將停止入組新患者。

從國外大型葯企研發進度來看，其他的三代藥物如CO-1686、BI1482694、EGF816、ASP8273等產品中，CO-1686（Rociletinib）於2015年7月被FDA否決上市申請。Clovis後來撤回歐盟上市申請，於2016年一季度放棄研發；諾華公司的EGF816目前正處於II期臨床研究中；Olmutinib（HM61713/BI1482694）於2016年5月獲韓國MFDS批准上市，最初由韓美製葯研發，2015年7月授權給勃林格殷格翰除韓國、和香港以外地區的全球研發和商業化權利，2015年11月再鼎醫藥獲得地區（包括香港和澳門）的研發、生產及商業化權利。但該葯在2016年10月導致韓國2名患者死亡。Naquotinib（ASP8273）是安斯泰來原研的治療EGFR突變的非小細胞肺癌的藥物。在日本開展的幾起臨床試驗結果顯示，Naquotinib能有效控制腫瘤縮小，且副作用較小，但目前臨床III期試驗已經終止。

（2）國內情況

國內市場來看，阿斯利康公司於2017年3月24日宣布，CFDA已正式批准第三代肺癌靶向藥物泰瑞沙（甲磺酸奧希替尼片, AZD9291）用於既往經表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療時或治療后出現的疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療。

國內正在研發三代藥物的企業及產品（表5）包括，艾森生物的艾維替尼目前處於臨床II/III期試驗階段；貝達葯業的BPI-7711和BPI-15086處於臨床I期研究階段；上海艾力斯處於臨床I期研究階段；江蘇豪森的HS-10296處於國際多中心臨床I/II期階段，並獲批CFDA臨床批件。GMA204為第三代酪氨酸激酶抑製劑，分子量小，可以透過血腦屏障（BBB），在動物腦內藥物分佈比例高於EGFR的其他TKIs，對擴增的原發性腫瘤腦轉移患者，療效可能會優於現有已上市的酪氨酸酶抑製劑（TKIs）。GMA204由鴻運華寧和蘇州韜略聯合申報，在2016年12月批准臨床。揚子江海雁葯業的YZJ-0318目前處於臨床1期，華東醫藥的邁華替尼也處於臨床I期。總體來看，在當前AZD9291已經獲批上市的情況下，國內企業只有臨床效果優於AZD9291或者能夠穿過血腦屏障的藥物才具備較大的投資價值。

表5 國內三代EGFR抑製劑研發情況

藥品名稱：艾維替尼AC0010

公司：艾森生物
簡介：口服突變選擇性不可逆EGFR抑製劑，對EGFR-TKI敏感型及T790M耐葯突變有效。
階段：臨床II/III期
代表試驗：AC0010人體試驗
實驗數據：有效性：初步結果，總體ORR為38.2%，T790M陽性的病人有效劑量範圍內ORR62%。不良反應：腹瀉（44%）、皮疹（20%）、瘙癢（16%）、腹瀉和皮疹的頻率增加呈劑量依賴性

藥品名稱：Alflutinib Mesylate AST2818

公司：上海艾力斯
簡介：甲磺酸艾氟替尼是一種潛在治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的第三代針對EGFR T790M突變的抑製劑。
階段：臨床I期
代表試驗：臨床前試驗
實驗數據：對T790M耐葯腫瘤展現良好的抑制腫瘤活性；該葯在動物體內分佈廣泛，並可以通過血腦屏障。該葯在臨床前研究未發現心臟毒性，眼毒性和高血糖等不良反應，已展現良好的安全性。

藥品名稱：BPI-7711/ BPI-15086

藥品名稱：HS-10296

公司：江蘇豪森
簡介：HS-10296是豪森最新研發的治療肺癌的第三代分子靶向藥物，針對EGFR-T790M突變這個靶點。針對這個藥物的治療優勢和良好的開發前景，豪森葯業制定了國內國外同時申報的開發策略。目前已經在美國、台灣、韓國三個國家和地區的開展國際多中心臨床研究。
階段：國際多中心臨床1/2期，CFDA獲批臨床。
代表試驗：臨床前試驗
實驗數據：據了解其在體內的活性是同類藥品的2倍。由於它有獨特的分子結構和獨特的代謝途徑，可以很好地規避嚴重皮疹和胃腸道毒性等不良反應，能解決現有藥物的技術難題。

藥品名稱：GMA204

公司：鴻運華寧&韜略生物
簡介：GMA204屬於擁有自主知識產權的1.1類新葯，其作為新一代的酪氨酸激酶抑製劑，分子量小，可以透過血腦屏障（BBB）。
階段：臨床I期
代表試驗：臨床前試驗
實驗數據：在動物腦內藥物分佈比例高於EGFR的其他TKIs，對擴增的原發性腫瘤腦轉移患者療效可能優於已上市的TKIs。同時，其對EGFR的抑制作用比可逆性抑製劑更強，可作用於多種HER通道的受體，能同時抑制野生型的EGFR受體以及新突變EGFR受體（T790M變異），臨床應用於EGFR突變的NSCLC，可針對化療無效或者第一代EGFR抑製劑產生耐藥性和產生新的T790M變異的晚期患者。

藥品名稱：YZJ-0318

公司：揚子江海雁葯業
簡介：獨立開發的第三代表皮生長因子受體（EGFR）抑製劑，它可用於治療在第一代EGFR抑製劑吉非替尼或厄洛替尼治療后出現T790M耐葯突變的非小細胞肺癌病人。
階段：獲批臨床
代表試驗：臨床前試驗
實驗數據：該候選藥物能夠選擇性的抑制T790M耐葯突變，在含有T790M突變的H1975肺癌移植瘤模型以及病人來源的含有T790M、L858R雙突變的肺癌移植瘤模型中，均能夠有效抑制腫瘤生長，同時，它對野生型EGFR作用很弱，在EGFR野生型的A431移植瘤模型中並不抑制腫瘤生長，提示YZJ-0318可能在臨床上具有較小的皮疹、腹瀉及間質肺炎的副作用。

藥品名稱：邁華替尼

臨床上針對EGFR基因敏感突變患者，應首選EGFR-TKI冶療。目前，臨床上的一代TKI療效相當，以阿法替尼為代表的二代TKI對於突變陽性患者也顯示出了很好的療效，但是副作用較大。第三代TKI克服了T790M獲得性耐葯，療效卓越、安全性好，成為T790M陽性患者的首選治療，但最佳的使用時機、次序以及新的耐葯問題如C797S突變，仍需進一步探索，三代TKI是否能夠取代前兩代TKI成為一線治療的探索也讓我們拭目以待。

4、 EGFR-TKIs治療NSCLC腦膜轉移

非小細胞肺癌(non－small cell lung cancer, NSCLC)患者發生腦膜轉移后，如不進行治療，患者的生存時間僅為4～6周。儘管鞘內注射化療藥物在晚期NSCLC腦膜轉移患者中顯示出一定的療效，但NSCLC腦膜轉移患者的生存時間仍僅為12～14周。肺腺癌是NSCLC腦膜轉移患者主要的病理類型，約佔84%～97%。其中43%～70.5%的NSCLC腦膜轉移患者檢測到EGFR敏感突變。有研究表明，經選擇的EGFR敏感突變NSCLC患者應用EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKIs)治療腦膜轉移有效，並可延長患者的生存時間。其原因主要是由於EGFR－TKIs是小分子的靶向治療藥物，能透過血腦屏障。此外，EGFR－TKIs藥物不良反應小，即使患者的美國東部腫瘤協作組評分差也可接受治療。但仍需要進一步的臨床試驗來驗證EGFR－TKIs治療NSCLC腦膜轉移患者的療效。隨著EGFR－TKIs的廣泛應用，EGFR敏感突變患者的生存時間明顯延長，但部分腦膜轉移出現在EGFR－TKIs治療之後，此類患者對於EGFR－TKIs的治療效果欠佳，其治療成為臨床工作的難點。

三、 ALK-TKIs藥物1、 ALK靶點情況

間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合突變是非小細胞肺癌（NSCLC）常見的一種驅動基因，突變的形式有過量表達、形成融合基因，發生點突變等。ALK基因最初是1994 年在非霍奇金淋巴瘤中發現的，是由於染色體異位導致ALK 與核仁磷酸蛋白（NPM）融合所致。2007 年，Soda 等對非小細胞肺癌進行研究時發現了相同的ALK 基因，但此時卻是因為染色體2p內小的倒位導致ALK和棘皮動物微管相關蛋白樣蛋白4（EML4）融合。EML4基因可在多個位點發生斷裂，與位於ALK第20外顯子的胞內催化域相連，形成EML4-ALK融合基因。EML4斷裂位點不同可以與ALK形成至少10種以上的EML4-ALK融合基因變體（Variant），變體1和變體3最常見，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等，目前發現有27種融合形式。EML4-ALK 融合型癌基因存在於高達3-5% 的NSCLC，可促進惡性生長及增殖。

非小細胞肺癌中ALK的重排形式

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非小細胞肺腺癌中ALK融合突變陽性的比例為4.3%，ALK陽性的非小細胞肺癌被認為是是一種獨立的分子亞型，與其他驅動基因互相排斥，相對應的靶向藥物與EGFR分子亞型完全不同。肺鱗癌患者ALK融合基因突變概率很低，有報道說1400個肺鱗癌患者里ALK融合基因的發生率為1.3%。相比 EGFR 來說，ALK 重排更可能見於特殊人群：吸煙少或不吸煙的年輕腺癌患者、組織學上多為印戒細胞者。女性具有ALK 重排的腫瘤，自然不會有EGFR 或KRAS 突變，且意味著是一種「癌基因依賴性」表型，即單一基因產物可導致惡性改變。雖然目前有第一、第二代靶向藥物，但是ALK陽性患者經過開始階段的治療敏感期后不可避免地出現獲得性耐葯。耐葯機制包括ALK擴增，EGFR/HER2、HER2和HER3的上調，Ckit擴增，包括L1196M在內（如同EGFR中的T790M）的多種ALK 突變。因此，研製克服第一代、第二代ALK抑製劑弱點，開發出療效好、副作用小的第三代ALK抑製劑治療該類癌症具有潛在的市場價值。

2、現有藥物

治療ALK陽性非小細胞肺癌的創新葯是生物製藥公司研究的熱點。第一代靶向藥物是克唑替尼2011年，輝瑞研製的克唑替尼上市，2016年實現銷售額達到1.45億美元，預計2018年將達到8.3億美元。克唑替尼耐葯后可以使用第二代ALK抑製劑，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾樂替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396。其中，諾華研製的色瑞替尼於2014年4月29日獲FDA加速批准上市，2016 年其實現了9100 萬美元的銷售額。分析師預測這款藥物的年銷售峰值最終會達到大約3億美元。羅氏和中外製葯兩家公司開發的艾樂替尼Alectinib，2014年在日本上市，2015年美國上市，2015年度的銷售額為7130萬美元。Ariad 的Brigatinib (AP26113) 一種新型的ALK和EGFR雙重抑製劑，可強效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。Brigatinib 已於2017年4月28日獲得FDA批准上市，已被證實是目前第二代ALK抑製劑中最好的產品。

表6 第一、二、三代ALK-TKIs藥物

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（1）藥物詳細介紹

克唑替尼分別於 2011 年、2013 年通過 FDA 和 CFDA 批准，用於 ALK 基因融合陽性晚期 NSCLC 患者的治療。PROFILE1014 研究共納入 343 例 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中分別接受克唑替尼治療和一線化療（順鉑 / 卡鉑聯合培美曲塞）。相比於一線化療組，克唑替尼組同樣顯示了較長的無進展生存期 PFS（10.9 個月對比 7.0 個月）和較高的藥物緩解率（RR）（74% 對比 45%）。

色瑞替尼於 2014 年被 FDA 批准，用於既往接受克唑替尼后病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的治療。2017 年 5 月底，FDA 批准色瑞替尼用於 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的一線治療。FDA 的快速審批是基於 Ⅲ 期 ASCEND-4 臨床研究的結果，該研究表明未接受過其他治療的病人接受色瑞替尼治療后的中位 PFS 為 16.6 個月，而接受化療的病人的中位 PFS 僅為 8.1 個月。色瑞替尼組的藥物緩解率為 73%，高於化療組的 27%。《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V5) 開始推薦色瑞替尼作為 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的一線治療（證據等級1）。

Alectinib 首先於 2014 年在日本上市，用於 ALK 陽性的的晚期 NSCLC 患者的治療。在 2015 年年底，Alectinib 被 FDA 批准用於既往接受克唑替尼后病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。在 2017 年 ASCO 會議上，Alectinib與克唑替尼一線治療的頭對頭的比較研究中，全面碾壓了克唑替尼。《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V7）版本，正式確立 Alectinib 為 ALK 陽性的 NSCLC 患者一線治療的地位（證據等級 1），而且推薦順序排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。若有腦轉移，一線可考慮直接用色瑞替尼；若沒有腦轉移，可先用克唑替尼，以後再根據耐葯原因選二三代靶向葯。

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X-396是由美國Xcovery研發的第二代ALK抑製劑，浙江貝達葯業獲得Ensartinib項目在市場的所有權益。Ensartinib II期臨床部分數據表明，未用克唑替尼的患者總有效率為88%，PFS最長已經超過32個月，進展的一名患者為Met擴增。克唑替尼耐葯的患者總有效率為77%（10/13），PFS最長的為29個月。克唑替尼和色瑞替尼耐葯的患者總有效率為29%。

ALK的第三代靶向藥物是勞拉替尼（Lorlatinib，PF06463922），該葯主要靶向ALK和ROS1，可抑制克唑替尼耐葯的9種突變，幾乎可克服所有耐葯突變，具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐葯的晚期NSCLC患者。研究發現ALK的L1198F突變也導致PF-06463922耐葯。

（2）臨床設計及數據

表7 ALK抑製劑藥物臨床設計及數據

藥品名稱：克唑替尼

獲批時間及適應症:克唑替尼分別於 2011 年、2013 年通過 FDA 和 CFDA 批准，用於 ALK 基因融合陽性晚期 NSCLC 患者的治療。
臨床試驗設計：PROFILE1014 研究共納入 343 例 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中分別接受克唑替尼治療和一線化療（順鉑 / 卡鉑聯合培美曲塞）。
實驗數據：相比於一線化療組，克唑替尼組同樣顯示了較長的無進展生存期 PFS（10.9 個月對比 7.0 個月）和較高的藥物緩解率（RR）（74% 對比 45%）。
獲批時間及適應症:2016年適應證擴展到含有ROS-1基因突變的轉移性NSCLC患者，克唑替尼成為第一個FDA批准用於ROS-1陽性NSCLC患者的治療藥物，也是唯一一個FDA批准針對ROS-1和ALK兩類不同分子靶點的靶向藥物。
臨床試驗設計：克唑替尼用於治療 ROS-1 陽性腫瘤患者的安全性及有效性在一項有 50 名 ROS-1 陽性轉移性非小細胞肺癌患者參與的多中心、單組研究中得到評價。每天兩次接受克唑替尼治療的患者檢測這款藥物對他們肺癌腫瘤的作用。這項研究旨在檢測總有效率，即腫瘤經歷完全或部分縮小的患者百分比。
實驗數據：臨床I期，50名受試者每日兩次口服250mg克唑替尼，ORR為72%，包括3例（6%）CR和33例（66%）PR。中位起效時間為7.9周，中位反應持續時間為17.6個月，中位PFS為19.2個月。中位生存數據尚未達到，12月總生存率為85%。治療的安全性數據和ALK陽性轉移性NSCLC中報道一致。最常見不良反應是視力障礙、噁心、腹瀉、嘔吐、水腫、便秘、轉氨酶升高、乏力、食慾下降、上呼吸道感染、頭暈和神經病變，94%的不良反應為1-2度。

藥品名稱：色瑞替尼(Ceritinib)

獲批時間及適應症:2014年4月抗癌藥Zykadia（ceritinib）獲FDA批准，用於經Xalkori（crizotinib）治療后病情惡化或對Xalkori不耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK+）轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
臨床試驗設計：Zykadi的獲批，是基於一項關鍵臨床試驗的數據。該試驗在163例經Xalkori治療后病情惡化或對Xalkori不耐受的ALK+NSCLC患者中開展。
實驗數據：該研究群體中，腫瘤轉移的最常見部位為腦（60%）、肝臟（42%）、骨骼（42%）。研究數據表明，Zykadia治療取得了54.6%的總響應率（ORR），平均響應持續時間為7.4個月。
獲批時間及適應症:2017年5月FDA 常規批准諾華色瑞替尼用於未經治療的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，ALK 的狀態可通過 FDA 批准的一種檢測產品進行確認。
臨床試驗設計：這次的批准基於 III期ASCEND-4（NCT01828099）的數據，這是一項隨機、多中心、開放式的陽性對照臨床試驗，受試者為既往未治療的 ALK 陽性非小細胞肺癌患者。所有受試者在中心實驗室以 VENTANA ALK（D5F3）檢測證實有 ALK 重排證據。ASCEND-4 將 376 名患者按 1:1 的比例配給日服一次的 750 mg 色瑞替尼（n = 189），直到疾病進展，或配給鉑類-培美曲塞雙葯化療（n = 187）。化療組患者接受培美曲塞（500 mg/m2）+順鉑（75 mg/m2）或培美曲塞（500 mg/m2）+卡鉑（AUC 5-6）治療，每 21 天為一個化療周期，每個周期的第一天進行用藥，連續化療 4 個周期，隨後以培美曲塞進行維持治療。
實驗數據：根據 BIRC 的評價，ASCEND-4 證明受試者的無進展生存期有改善，風險比為 0.55。估計的色瑞替尼治療組中位數無進展生存期（PFS）為 16.6 個月，化療組為 8.1 個月。色瑞替尼治療組與化療組證實的總有效率（ORR）分別為 73% 和 27%。色瑞替尼治療組與化療組的估計中位數持續緩解時間分別為 23.9 個月和 11.1 個月。總生存期數據尚不成熟。在基線腦掃描有可檢測中樞神經系統（CNS）損傷的患者中，根據 BIRC 神經系放射學家專家評估，色瑞替尼治療組證實總顱內緩解率（ORR）為 57%，化療組為 42%。最常見副作用（ASCEND-4 中至少在 25% 的色瑞替尼治療患者中發生）是腹瀉、噁心、嘔吐、疲勞、腹痛、食慾下降及咳嗽。38% 的色瑞替尼治療患者中發生有嚴重副作用。12% 的患者發生導致色瑞替尼治療中止的副作用。在 1% 或更多患者中發生的導致色瑞替尼治療中止的副作用是肌酸酐升高、澱粉酶升高及脂肪酶升高。77% 的患者因副作用而導致劑量中斷，66% 的患者劑量需要減少。色瑞替尼推薦劑量為日服一次 750 mg，至少餐前 1 小時或餐后 2 小時服用。

藥品名稱：Alectinib

獲批時間及適應症:2014年在日本上市，2015年12月美國FDA批准艾樂替尼膠囊Alecensa(alectinib)用於治療晚期(轉移性)ALK陽性非小細胞肺癌，適用於經另一種治療藥物-克唑替尼治療后惡化或不對其耐受的患者。
臨床試驗設計：該批准基於兩項多中心、單臂、開放性臨床研究，總有效率分別為38%、44%，中位緩解時間分別為7.5個月、11.5個月，中樞神經系統的總有效率為61%且中位緩解時間為9.1個月。推薦劑量為alectinib 600mg bid 與食物同服。最常見副反應為乏力、便秘、水腫及肌肉痛，最嚴重的副反應為呼吸困難。
實驗數據：臨床研究數據在兩個促成Alecensa批准的其中一個研究中，一天兩次用藥，使87名參與者中的38%肺腫瘤縮小，這一效果持續了平均7個半月。在第二份研究中(也是由基因泰克資助)，138名患者中44%的患者腫瘤縮小了，這一效果持續了平均大約11個月。所有參與研究的患者之前都用過克唑替尼，但是已經無效了。兩個研究也都測試了Alecensa(化學上稱alectinib 艾樂替尼)對已經蔓延到大腦的腫瘤的效果，在這類病人中，這種腫瘤轉移經常發生。根據FDA的結果，兩項研究中61%的患者腦部腫瘤縮小或消失了，效果平均持續大約九個月。
獲批時間及適應症:2016年10月FDA授予其肺癌新葯Alecensa(alectinib)一線治療成人晚期ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）突破性藥物資格。
臨床試驗設計：ALEX 臨床研究是一項隨機、開放的 Ⅲ 期臨床試驗，納入了 303 例未經治療的 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中包括中樞神經系統無癥狀進展的患者，隨機分到克唑替尼組（250 mg/Bid）和 Alectinib 組（600 mg/Bid）進行治療。比較了alectinib和克唑替尼作為一線療法的療效和安全性。
實驗數據：在經過 17.6 個月（克唑替尼）和 18.6 個月（Alectinib）的中位隨訪時間后，Alectinib 組 12 個月時的 PFS 的比例高達 68.4%，而克唑替尼組的 PFS 的比例只有 48.7%。並且在 24 個月的時候，Alectinib 組的 PFS 的比例仍保持在 60% 左右，而克唑替尼組就僅有 20% 左右。2017年ASCO會議上公布Alectinib中位PFS為25.7個月，克唑替尼為10.4個月。12 個月時，Alectinib 組的中樞神經系統進展累積發生率僅為 9.4%，而克唑替尼組則為 41.4%。Alectinib 組的藥物緩解率為 82.9%，也高於克唑替尼組的 75.5%。安全性方面，3～5 級不良反應在 Alectinib 組為 41%，低於克唑替尼組的 50%。

藥品名稱：Brigatinib

獲批時間及適應症:2017年4月brigatinib獲FDA批准上市。適應症是克唑替尼耐葯的ALK陽性的非小細胞肺癌患者，劑量每天180mg。FDA是基於一個數據非常出色的二期臨床試驗批准Brigatinib上市。
臨床試驗設計：臨床試驗代號ALTA臨床設計：招募222位ALK陽性而且使用克唑替尼之後耐葯的晚期非小細胞肺癌患者，隨機分成兩組，A組患者每天口服90mg；B組患者前七天每天口服90mg，接下來每天口服180mg，，中位隨訪時間8.3個月。Ariad已啟動代號為ALTA 1L的III期研究，頭對頭比較Brigatinib和克唑替尼用於既往未接受過ALK抑製劑治療的局部晚期或轉移性ALK+NSCLC的安全性和療效。
實驗數據：A組的客觀緩解率是45%，1名患者腫瘤消失；B組的客觀緩解率是55%，5名患者腫瘤完全消失。AB兩組的疾病控制率都超過了80%。尤其值得一提的是，對於腦轉移的患者來說，A組42%的患者顱內腫瘤有明顯縮小，而B組有67%的患者顱內腫瘤縮小。最常見的治療相關突發不良事件（TEAEs≥ 25%）包括噁心（40%）、腹瀉（38%）、咳嗽（34%）、血肌酸激酶升高（30%）、頭痛（27%）、疲勞（27%）。3級以上且發生率≥ 5%的TEAEs包括血肌酸激酶升高（9%）、高血壓（6%）、肺炎（5%）。

藥品名稱：X-396

獲批時間及適應症:X-396是由Xcovery公司新葯設計大師梁從新博士研發的第2代ALK抑製劑，被美國列為「抗癌登月計劃」。
臨床試驗設計：X-396正在全球70多家醫院開展III期臨床實驗，貝達葯業在中大腫瘤防治中心等同步展開臨床試驗。X-396屬於第二代的ALK抑製劑，在I、II期臨床中對ALK陽性非小細胞肺癌有良好的療效和安全性，隨著大規模III期臨床研究的開展，X-396將成為更具市場潛力的第二代靶向葯。
實驗數據：X-396的II期臨床95例患者表明：1、X-396治療克唑替尼（輝瑞）耐葯患者有很好的療效。2、 X-396可有效治療腦轉，ALK陽性患者腦轉移的比例很高，克唑替尼（輝瑞）或色瑞替尼（諾華）耐葯且治療失敗的腦轉移患者，採用x-396治療腦膜轉患者仍有約60%的客觀緩解率。3、x-396也治療其他二代ALK抑製劑（如色瑞替尼（諾華）和阿法替尼）治療後進展的患者。4、X-396的耐受性很好，毒副作用輕微，可隨著食物的消化過程消失。X-396的皮疹和其它靶向葯不同，只要暫停幾天或減量即可。5、X-396對cmet陽性患者也有一定療效。6、目前X-396正和克唑替尼（輝瑞）對照一線治療ALK陽性患者的III 期試驗，證明 X-396是很有效的藥物，其優勢是相對於其它靶向葯x-396副作用很低，患者耐受性更好，是目前比較理想的二代靶向葯。

藥品名稱：勞拉替尼

獲批時間及適應症:Lorlatinib 是一個第三代 ALK/ ROS1 抑製劑，低於納摩爾的劑量就能有效抑制 EML4-ALK 基因重排，其獨特的大環結構也使其有更好的血腦屏障穿透能力，目前也是唯一一個能克服 ALK-G1202R 耐葯位點的 ALK 抑製劑。
臨床試驗設計：Lorlatinib 於 2017 年 4 月獲 FDA 突破性療法認法，用於 ALK 陽性的 NSCLC 患者的二線治療。目前也有和克唑替尼比較用於 ALK 陽性一線治療轉移 NSCLC 患者的臨床試驗（NCT03052608）。II期研究納入了轉移性ALK 晚期非小細胞癌NSCLC患者，至少使用過一種TKI抑製劑。
實驗數據：根據輝瑞 2016 年 6 月 5 日在 ASCO2016 上公布的I/II期臨床研究數據顯示，在 41 例患者接受 lorlatinib 治療的 ALK+ 患者中總應答率為 46%，3 例患者實現完全應答，16 例患者實現部分應答(95% CI：31-63)，中位 PFS 為 11.4 個月(95% CI：3.4-16.6)。最常見的治療相關不良事件為高膽固醇血症（69%）和外周性水腫（37%）。最常見的治療相關的3級以上不良事件為高膽固醇血症（11%）。未見患者因為治療相關不良事件而終止治療。

（3）耐葯突變

儘管大多數患者最初受益於克唑替尼，但腫瘤通常在治療后 1 年內再次進展。目前較為明確的耐葯機制主要分為2大類：一是 ALK 本身的變化，ALK 基因擴增或者 ALK 激酶結構域的繼發耐葯位點；二是旁路途徑的激活，包括其他受體酪氨酸激酶的通路或細胞下游的信號通路。

此外血腦屏障的存在是不是克唑替尼的原發性耐葯機制一直備受關注，約有 50% 的患者在接受克唑替尼治療期間會發生中樞神經系統進展。二代或者三代 ALK 抑制一直在這些方面進行升級和改善。

雖然 Brigatinib、Ensartinib（x-396）和 Lorlatinib在臨床試驗里顯示了對 G1202R的有效性，但 G1202R突變在除 Lorlatinib外的 ALK抑製劑耐葯患者中均有存在（表8）。

表8 ALK融合基因陽性和二次突變情況

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表9 ALK常見變異的靶向葯敏感性

（4）藥物數據對比

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表10 不同 ALK 抑製劑一線治療療效對比

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表11 ALK-TKIs藥物基本信息

藥品名稱：克唑替尼Crizotinib

研發公司：輝瑞
分子大小：450
骨架核心：單氨基吡啶
服用劑量：250mg，2次/天
FDA批准：一線
藥品名稱：色瑞替尼ceritinib
研發公司：諾華
分子大小：558
骨架核心：二氨基吡啶
服用劑量：750mg，1次/天
FDA批准：一線
藥品名稱：艾樂替尼aletinib
研發公司：羅氏
分子大小：483
骨架核心：四環吲哚
服用劑量：300mg，2次/天
FDA批准：二線

表12 ALK-TKIs一線用藥數據

藥品名稱：克唑替尼

ORR（有效率）：75.5%
PFS（耐葯）：10.4月
腦轉移ORR：26%
重度AE（毒副反應）：50%
藥品名稱：色瑞替尼ceritinib
ORR（有效率）：72.5%
PFS（耐葯）：16.6月
腦轉移ORR：46.3%
重度AE（毒副反應）：78%
藥品名稱：艾樂替尼
ORR（有效率）：82.9%
PFS（耐葯）：25.7月
腦轉移ORR：69%
重度AE（毒副反應）：20%
藥品名稱：X-396（eXalt2）
ORR（有效率）：87%（入組15人）
PFS（耐葯）：PFS尚不成熟
腦轉移ORR：69%
重度AE（毒副反應）：20%

表13 ALK-TKIs二、三線用藥數據

藥品名稱：色瑞替尼ceritinib

試驗設計：克唑替尼耐葯后
有效率：56%
PFS：6.9月
腦轉移ORR：36%
藥品名稱：艾樂替尼Aletinib
試驗設計：克唑替尼耐葯后
有效率：44%
PFS：11.2月
腦轉移ORR：61%
藥品名稱：布加替尼brigatinib
試驗設計：克唑替尼耐葯后
有效率：55%
PFS：15.6月
腦轉移ORR：67%
藥品名稱：X-396（eXalt2）
試驗設計：克唑替尼耐葯后
有效率：71%
PFS：PFS尚不成熟
腦轉移ORR：未知
藥品名稱：勞拉替尼
試驗設計：>=1種TKI耐葯后
有效率：46%
PFS：11.4月
腦轉移ORR：未知
總體來看，相較於克唑替尼，二三代ALK抑製劑可抑制大多數克唑替尼耐葯的ALK突變；穿透血腦屏障的能力比克唑替尼強，顱內病灶控制好；繼發耐葯原因與克唑替尼相似，主要為ALK二次點突變、旁路激活和其他。二代藥物色瑞替尼已經獲批作為一線用藥，艾樂替尼、Brigatinib均有可能成為一線用藥。在研二代葯X-396發表數據不多，初步臨床數據顯示，作為一線用藥有效率87%，CNS 響應率為 69%，數據十分突出，但是臨床入組人數較少，療效的優勢需要進一步通過臨床試驗確認。

四、小結

NCSLC患者使用各種分子靶向葯后，會產生耐葯，面對新出現的耐葯，各種新的靶向葯也一代代開發出來，NCSLC用藥市場也不斷擴大。國內針對EGFR T790M耐葯突變開發第三代TKI藥物的企業甚多，競爭十分激烈。在當前AZD9291已經獲批上市的情況下，國內企業只有臨床效果優於AZD9291（療效更好，副作用更低）或者能夠穿過血腦屏障的藥物才具備較大的投資價值。目前，從了解到的信息可知，能夠穿過血腦屏障的在研藥物包括上海艾利斯的AST2818、韜略生物和鴻運華寧共同研發的GMA204，這些藥物值得關注。

對於ALK-TKI來說，NSCLC的一線用藥方面，目前艾樂替尼療效最佳。《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V7）已經正式確立 Alectinib 為 ALK 陽性的 NSCLC 患者一線治療的地位。二線用藥方面，2017年4月剛上市的Brigatinib是目前市場上最好的二線用藥。貝達葯業和Xcovery研發的Ensartinib （X-396）初步數據顯示，該葯作為一線或二線用藥，有效性數據十分搶眼，目前正在臨床III期研究，未來可能在二線用藥上超越Brigatinib。三線用藥方面，目前僅有輝瑞的第三代ALK抑製劑勞拉替尼（Lorlatinib），該葯可抑制克唑替尼耐葯的9種突變,具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐葯的晚期NSCLC患者，未來具有較好的市場前景。Brigatinib、Lorlatinib和Ensartinib一線PK克唑替尼的三期臨床試驗正在進行，在接下來的2-3年裡，ALK抑製劑領域將會有效果更好的一線藥物出現。

隨著人們對分子遺傳學認識的不斷增強，NSCLC 被細分為各種不同的分子亞型，並由此誕生了各類分子靶向治療藥物。靶向葯的應用，明顯改善了 NSCLC 患者的預后。非小細胞肺癌不再被視為一個疾病，它是一類由不同分子亞型構成的異質性疾病。對非小細胞肺癌患者進行組織活檢來測定 EGFR 和 ALK 狀態已經是一個重要的診療步驟。

雖然本綜述僅僅論述了分子靶向治療和相關的癌驅動基因，市場上還有很多其他的靶向治療方案。比如貝伐單抗（一種抗血管生成劑）聯合紫杉醇 + 鉑類治療可以改善患者總生存期。另一個重要的治療手段是分子調節免疫應答。隨著腫瘤免疫生物學研究的不斷推進，新的免疫療法正在飛速發展。比如免疫檢查點藥物PD-1抑製劑Keytruda被FDA批准同時作為單葯和聯合療法用於轉移性非小細胞肺癌的一線治療。另外，FDA已批准Opdivo用於二線治療NSCLC，Tecentriq用於接受含鉑化療治療期間或治療后病情進展、以及接受靶向療法（若腫瘤中存在EGFR或ALK基因異常）治療失敗的轉移性非小細胞肺癌。

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